從昔日藥王立普妥水合物晶型專(zhuān)利無(wú)效案看化學(xué)產(chǎn)品類(lèi)發(fā)明專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)充分公開(kāi)及撰寫(xiě)啟示

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“本文涉及的案例系立普妥水合物晶型專(zhuān)利，本文通過(guò)梳理和分析立普妥水合物晶型專(zhuān)利的無(wú)效及行政訴訟案件，以期為化學(xué)產(chǎn)品類(lèi)發(fā)明專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)充分公開(kāi)提供撰寫(xiě)啟示?！?br/>

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作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所
張巍巍 廣東君龍（坪山）律師事務(wù)所

前言

立普妥（Lipitor，通用名為阿托伐他汀鈣片），1997年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及冠心病和腦中風(fēng)的防治。自上市以來(lái)，立普妥取得了巨大的商業(yè)成就，截至2018年，立普妥累計(jì)為輝瑞公司帶來(lái)了1644.3億美元的收入[1]。

本文涉及的案例系立普妥水合物晶型專(zhuān)利，本文通過(guò)梳理和分析立普妥水合物晶型專(zhuān)利的無(wú)效及行政訴訟案件，以期為化學(xué)產(chǎn)品類(lèi)發(fā)明專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)充分公開(kāi)提供撰寫(xiě)啟示。

關(guān)鍵詞：立普妥 水合物晶型 說(shuō)明書(shū)充分公開(kāi)

一、案情簡(jiǎn)介

（一）本專(zhuān)利基本信息

立普妥晶型專(zhuān)利的專(zhuān)利名稱(chēng)為“結(jié)晶[R-（R*，R*）]-2-（4-氟苯基）-β,δ-二羥基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[（苯氨基）羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽”，專(zhuān)利號(hào)為“96195564.3”（下稱(chēng)本專(zhuān)利），專(zhuān)利權(quán)人為沃尼爾·朗伯公司（下稱(chēng)沃尼爾公司或?qū)＠麢?quán)人），本專(zhuān)利申請(qǐng)日為1996年7月8日，授權(quán)公告日為2002年7月10日。

（二）本專(zhuān)利授權(quán)時(shí)權(quán)利要求（部分）

本專(zhuān)利授權(quán)時(shí)權(quán)利要求1為“含1-8 摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下研磨2分鐘后測(cè)量的根據(jù)2θ、d-面間距和大于20%的相對(duì)強(qiáng)度表示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖，使用CuKa射線(xiàn)測(cè)量：

”。

本專(zhuān)利授權(quán)時(shí)權(quán)利要求2為“權(quán)利要求1的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下固態(tài)13C核磁共振譜，其中化學(xué)位移以ppm表示：

”。

本專(zhuān)利授權(quán)時(shí)權(quán)利要求3為“根據(jù)權(quán)利要求1的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其中I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物為三水合物”。

（三）本專(zhuān)利無(wú)效宣告情況

北京嘉林藥業(yè)股份有限公司（下稱(chēng)嘉林藥業(yè)）于2007年6月12日針對(duì)本專(zhuān)利向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)（下稱(chēng)復(fù)審委）提起無(wú)效宣告請(qǐng)求，案件編號(hào)為4W01774。嘉林藥業(yè)于2008年5月16日再次針對(duì)本專(zhuān)利向復(fù)審委提起無(wú)效宣告請(qǐng)求，案件編號(hào)為4W02166。

張楚于2007年8月28日針對(duì)本專(zhuān)利向復(fù)審委提起無(wú)效宣告請(qǐng)求，案件編號(hào)為4W01891。

復(fù)審委經(jīng)審理認(rèn)為“說(shuō)明書(shū)對(duì)權(quán)利要求1-3中保護(hù)的結(jié)晶產(chǎn)品的公開(kāi)未充分到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的程度，不符合專(zhuān)利法第26條第3款的規(guī)定。在此基礎(chǔ)上，保護(hù)包含權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權(quán)利要求4-9、保護(hù)權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權(quán)利要求10-24也不符合專(zhuān)利法第26條第3款的規(guī)定”，2009年6月17日復(fù)審委針對(duì)4W01774、4W02166和4W01891作出一份無(wú)效決定，即第13582號(hào)無(wú)效決定[2]，宣告本專(zhuān)利全部無(wú)效。

（四）無(wú)效宣告行政訴訟一審

專(zhuān)利權(quán)人不服第13582號(hào)無(wú)效決定，向北京市第一中級(jí)人民法院（下稱(chēng)一審法院）提起訴訟，一審法院于2009年11月9日受理該案，案號(hào)為(2009)一中知行初字第2710號(hào)（下稱(chēng)2710號(hào)案）[3]，于2010年1月21日進(jìn)行了公開(kāi)審理，一審法院審理認(rèn)為“本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)既未對(duì)得到的化合物的含水量進(jìn)行確認(rèn)，也未對(duì)含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，因此說(shuō)明書(shū)對(duì)權(quán)利要求1-3中保護(hù)的結(jié)晶產(chǎn)品的公開(kāi)，未充分達(dá)到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的程度，不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定。在此基礎(chǔ)上，保護(hù)包含權(quán)利要求1-3所含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權(quán)利要求4-9、保護(hù)權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權(quán)利要求10-24也不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定”，據(jù)此一審法院于2010年5月14日作出了一審判決，判決維持第13582號(hào)無(wú)效決定。

（五）無(wú)效宣告行政訴訟二審

專(zhuān)利權(quán)人不服2710號(hào)案，向北京市高級(jí)人民法院（下稱(chēng)二審法院）提起上訴，二審法院于2010年12月8日受理，案號(hào)為(2010)高行終字第1489號(hào)（下稱(chēng)1489號(hào)案）[4]，于2011年11月14日、2011年12月5日進(jìn)行了公開(kāi)審理，二審法院審理認(rèn)為“復(fù)審委在未對(duì)本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題進(jìn)行整體考慮的情況下，作出本專(zhuān)利公開(kāi)不充分、本專(zhuān)利權(quán)利要求3不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款規(guī)定的相關(guān)認(rèn)定顯屬不當(dāng)”，據(jù)此二審法院于2012年5月15日作出撤銷(xiāo)第2710號(hào)案判決，撤銷(xiāo)第13582號(hào)無(wú)效決定。

（六）無(wú)效宣告行政訴訟再審

復(fù)審委、嘉林藥業(yè)不服1489號(hào)案，向最高人民法院（下稱(chēng)再審法院）申請(qǐng)?jiān)賹彛賹彿ㄔ河?013年12月11日作出(2013)知行字第16號(hào)行政裁定，提審本案，案號(hào)為(2014)行提字第8號(hào)[5]，并于2013年10月20日進(jìn)行了公開(kāi)審理，再審法院審理認(rèn)為“判斷是否符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定時(shí)，需要考慮發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題，如果說(shuō)明書(shū)給出了技術(shù)手段，但本領(lǐng)域技術(shù)人員采用該手段不能解決發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題，同樣不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定。但需要考慮發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題不意味著首先且必須考慮發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題，如果一個(gè)發(fā)明的技術(shù)方案本身都無(wú)法實(shí)現(xiàn)，顯然已經(jīng)不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定，這時(shí)候再考慮發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題已經(jīng)沒(méi)有實(shí)際意義。因此，技術(shù)方案的再現(xiàn)和是否解決了技術(shù)問(wèn)題、產(chǎn)生了技術(shù)效果的評(píng)價(jià)之間，存在著先后順序上的邏輯關(guān)系，應(yīng)首先確認(rèn)本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內(nèi)容是否能夠?qū)崿F(xiàn)該技術(shù)方案，然后再確認(rèn)是否解決了技術(shù)問(wèn)題、產(chǎn)生了技術(shù)效果，在不對(duì)技術(shù)方案本身是否可以實(shí)現(xiàn)作出確認(rèn)的前提下，其與現(xiàn)有技術(shù)相比是否能夠解決相應(yīng)的技術(shù)問(wèn)題，并實(shí)現(xiàn)有益的技術(shù)效果均無(wú)從談起”，再審法院于2015年4月16日撤銷(xiāo)1489號(hào)二審判決，維持2710號(hào)一審判決。

二、案情詳解

（一）第13582號(hào)無(wú)效決定中說(shuō)明書(shū)是否充分公開(kāi)所涉及的兩個(gè)爭(zhēng)議焦點(diǎn)

本專(zhuān)利權(quán)利要求1-3保護(hù)一種含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其通過(guò)兩種表征方式對(duì)所述結(jié)晶水合物進(jìn)行了定義：(1)組成，即，含1-8摩爾(或3摩爾)水的阿托伐他汀水合物；(2)表征其微觀(guān)結(jié)構(gòu)的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)。

嘉林藥業(yè)認(rèn)為，說(shuō)明書(shū)中未充分公開(kāi)本專(zhuān)利權(quán)利要求中含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。其主要理由為：（1）權(quán)利要求保護(hù)含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其中包括8種I型結(jié)晶，但說(shuō)明書(shū)沒(méi)有驗(yàn)證這8種I型結(jié)晶水合物具有相同的XPRD和13C NMR；（2）無(wú)論基于說(shuō)明書(shū)的一般性公開(kāi)還是基于實(shí)施例的公開(kāi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員都難以制備得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。

專(zhuān)利權(quán)人認(rèn)為，說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了本專(zhuān)利含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的結(jié)構(gòu)及其解析數(shù)據(jù)，公開(kāi)了其制備方法、制備實(shí)施例及其有益效果。反證9表明，水合物晶體中的水可以以結(jié)晶水的形式存在，也可以不以結(jié)晶水的形式存在。反證14的專(zhuān)家證言證明本專(zhuān)利屬于后者，因此，本專(zhuān)利符合專(zhuān)利法第26條第3款的規(guī)定。

合議組認(rèn)為，嘉林藥業(yè)與專(zhuān)利權(quán)人在說(shuō)明書(shū)中是否充分公開(kāi)了本專(zhuān)利保護(hù)的含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的問(wèn)題上，主要爭(zhēng)議點(diǎn)在于：（1）含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD和13C NMR是否相同；（2）根據(jù)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內(nèi)容是否能夠確認(rèn)并制備得到所述含1-8摩爾水的I型阿托伐他汀水合物。這也是判斷說(shuō)明書(shū)對(duì)于權(quán)利要求中所保護(hù)的產(chǎn)品的公開(kāi)是否符合專(zhuān)利法第26條第3款規(guī)定的關(guān)鍵。

1.含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD和13C NMR是否相同

嘉林藥業(yè)認(rèn)為，含有不同結(jié)晶水的結(jié)晶水合物必然具有不同的XPRD，對(duì)此專(zhuān)利權(quán)人提供反證9，旨在證明水合物中，水可以以結(jié)晶水存在，也可以不以結(jié)晶水存在。

合議組查明：反證9為“Solid-stage Chemistry of Drug”一書(shū)的節(jié)選，其中文譯文第1-3行公開(kāi)了以下內(nèi)容：“與咖啡因、茶葉堿和巰基嘌呤的行為不同，溶劑化和非溶劑化的晶體形式的頭孢來(lái)星(15)和頭孢氨芐(16)的X射線(xiàn)粉末衍射圖幾乎是完全相同的(Pfeiffer等人，1970)”。也就是說(shuō)，反證9證實(shí)，對(duì)于頭孢來(lái)星、頭孢氨芐來(lái)說(shuō)，溶劑化與非溶劑化的晶體會(huì)具有幾乎完全相同的XPRD，但對(duì)于咖啡因、茶葉堿和巰基嘌呤來(lái)說(shuō)并非如此。

由此可見(jiàn)，一方面，本領(lǐng)域中，并非所有物質(zhì)的水合物中的水都會(huì)在晶胞中占位而產(chǎn)生不同的XPRD；另一方面，對(duì)于某種物質(zhì)來(lái)說(shuō)，其水合物中的水到底會(huì)不會(huì)占位，水的存在或者含水量的多少是否會(huì)影響其XPRD，在本領(lǐng)域中并沒(méi)有統(tǒng)一的教導(dǎo)。

以上證明含有不同摩爾水的同一化合物的水合物的XPRD和13C NMR是否相同存在不確定性。

2.根據(jù)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內(nèi)容是否能夠確認(rèn)并制備得到所述含1-8摩爾水的I型阿托伐他汀水合物

合議組查明，對(duì)于本專(zhuān)利保護(hù)的含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的相關(guān)內(nèi)容如下：

（1）說(shuō)明書(shū)第2頁(yè)最后一段至第4頁(yè)第8行、第9頁(yè)表1、第12頁(yè)表4公開(kāi)了I型阿托伐他汀比水合物的XPRD及13C NMR數(shù)據(jù)。

（2）說(shuō)明書(shū)第15頁(yè)15-19行提到：“本發(fā)明的I型結(jié)晶阿托伐他汀可以無(wú)水形式以及水合物形式存在。通常，水合形式與非水合形式是等價(jià)的，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。I型結(jié)晶阿托伐他汀含有約1至8摩爾水，優(yōu)選3摩爾水”。

（3）說(shuō)明書(shū)第15頁(yè)第20行至第16頁(yè)給出了制備I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的一般性方法，說(shuō)明書(shū)第19-20頁(yè)實(shí)施例1的方法A描述了以鈉鹽水溶液為原料，通過(guò)加入乙酸鈣水溶液和I型結(jié)晶的晶種進(jìn)行處理制備I型結(jié)晶的方法，方法B描述了以無(wú)定形和I型結(jié)晶阿托伐他汀混合物為原料制備I型結(jié)晶的方法。

從以上內(nèi)容可知：

（1）專(zhuān)利權(quán)人僅聲稱(chēng)對(duì)于阿托伐他汀而言，其水合形式與非水形式等價(jià)，亦即，水的存在不會(huì)影響到晶體的XPRD，卻沒(méi)有提供任何證據(jù)證明這一點(diǎn)。如以上爭(zhēng)議點(diǎn)1中所述，對(duì)于某種物質(zhì)來(lái)說(shuō)，其水合物中的水到底會(huì)不會(huì)占位，水的存在或者含水量的多少是否會(huì)影響其XPRD，在本領(lǐng)域中并沒(méi)有統(tǒng)一的教導(dǎo)。也就是說(shuō)，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其常識(shí)無(wú)法預(yù)期到阿托伐他汀到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質(zhì)，還是屬于“水會(huì)占位，會(huì)影響晶體的XPRD”的物質(zhì)。在此情況下，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)當(dāng)提供充分的證據(jù)證明對(duì)于含有不同摩爾數(shù)水的阿托伐他汀水合物來(lái)說(shuō)其是否具有相同的XPRD。在說(shuō)明書(shū)中僅有聲稱(chēng)性的結(jié)論，沒(méi)有提供相應(yīng)的證據(jù)的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法確信含1-8摩爾水的阿托伐他汀水合物都具有相同的XPRD。

（2）權(quán)利要求1-3保護(hù)的結(jié)晶產(chǎn)品是通過(guò)其組成(阿托伐他汀，水含量)和微觀(guān)結(jié)構(gòu)(XPRD或13C NMR)共同定義的，水含量是其產(chǎn)品組成中必不可少的一部分，但是，說(shuō)明書(shū)中僅聲稱(chēng)其水含量為1-8摩爾，優(yōu)選3摩爾，但沒(méi)有提供任何定性或定量的數(shù)據(jù)證明其得到的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中確實(shí)包含1-8摩爾(優(yōu)選3摩爾)水，即使是最具體的實(shí)施例1也沒(méi)有對(duì)其產(chǎn)品中的水含量進(jìn)行測(cè)定；而且，從其制備方法的步驟、以及用于表征產(chǎn)品晶型的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)及譜圖中也無(wú)法確切地推知其產(chǎn)品中必然含有水，更無(wú)法推知其中的水含量為1-8摩爾(或3摩爾水)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內(nèi)容無(wú)法確認(rèn)權(quán)利要求中保護(hù)的產(chǎn)品。

（3）就含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備而言，說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了其一般性的制備方法，即，包括步驟(a)，用鈣鹽處理[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的堿性鹽水溶液；步驟(b)，分離I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。然而，比較本專(zhuān)利實(shí)施例1的方法A和實(shí)施例3可見(jiàn)，二者均包含步驟(a)和(b)，但是前者得到I型結(jié)晶，而后者卻得到IV型結(jié)晶，因此，僅由該一般性方法無(wú)法確切地得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。說(shuō)明書(shū)第16頁(yè)對(duì)所述一般性方法進(jìn)行了細(xì)化，并在實(shí)施例1的方法A中給出了具體的方案，但是，由于實(shí)施例1中僅聲稱(chēng)其得到了I型阿托伐他汀，未檢測(cè)其產(chǎn)品的水含量，因此，由該實(shí)施例1無(wú)法確信所述方法是否必然會(huì)得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)論是根據(jù)說(shuō)明書(shū)給出的一般性方法，還是根據(jù)具體實(shí)施例，均無(wú)法確信如何才能受控地制備得到本專(zhuān)利保護(hù)的含1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾水)的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。

綜上，合議組認(rèn)為，說(shuō)明書(shū)對(duì)權(quán)利要求1-3中保護(hù)的結(jié)晶產(chǎn)品的公開(kāi)未充分到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的程度，不符合專(zhuān)利法第26條第3款的規(guī)定。在此基礎(chǔ)上，保護(hù)包含權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權(quán)利要求4-9、保護(hù)權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權(quán)利要求10-24也不符合專(zhuān)利法第26條第3款的規(guī)定。

（二）2710號(hào)案無(wú)效決定行政訴訟一審案件對(duì)公開(kāi)不充分的審查

一審法院認(rèn)為：本專(zhuān)利權(quán)利要求1-3保護(hù)含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，該水合物通過(guò)其包括水的組成和微觀(guān)結(jié)構(gòu)共同定義。審查指南第二部分第十章3.1節(jié)對(duì)化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明的充分公開(kāi)作出規(guī)定“要求保護(hù)的發(fā)明為化學(xué)產(chǎn)品本身的，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)當(dāng)記載化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)、化學(xué)產(chǎn)品的制備以及化學(xué)產(chǎn)品的用途”。其中化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)、化學(xué)產(chǎn)品的制備以及化學(xué)產(chǎn)品的用途對(duì)于化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明的充分公開(kāi)是缺一不可的，也是在申請(qǐng)時(shí)就應(yīng)當(dāng)記載在說(shuō)明書(shū)中的內(nèi)容。

首先，就水合物的微觀(guān)結(jié)構(gòu)方面，含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物是否具有相同的XPRD，由于現(xiàn)有技術(shù)并無(wú)統(tǒng)一教導(dǎo)，而說(shuō)明書(shū)中又僅有聲稱(chēng)性結(jié)論“通常，水合形式與非水合形式是等價(jià)的”，缺乏實(shí)驗(yàn)予以證實(shí)。因此就目前的證據(jù)而言，不能認(rèn)為含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。

其次，沃尼爾公司稱(chēng)，Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的結(jié)晶水含量是可以通過(guò)公知的“費(fèi)休氏水測(cè)定法”測(cè)定得到的，因此無(wú)需進(jìn)一步在說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)有關(guān)Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的結(jié)晶水含量測(cè)定情況。一審法院認(rèn)為，根據(jù)說(shuō)明書(shū)的記述情況，所述Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀是否含水并不確定，用該方法測(cè)定得到“總含量水”，包括可能是結(jié)晶水和/或多種形式的非結(jié)晶水之和，無(wú)法確定確系與化合物分子結(jié)合的比較穩(wěn)定的結(jié)晶水，Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀是否含有1-8摩爾水仍不得而知。同時(shí)，就化合物確認(rèn)方面而言，說(shuō)明書(shū)未對(duì)得到的化學(xué)產(chǎn)品的組成之一水的含量進(jìn)行確認(rèn)，無(wú)論測(cè)定化合物含水量的方法是否在申請(qǐng)日前已經(jīng)公知，都不能改變說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)公開(kāi)而未予公開(kāi)的事實(shí)。

最后，關(guān)于化合物制備方面，可從具體實(shí)施例和一般性方法兩個(gè)方面看。其一、從實(shí)施例1方法A看，屬于與權(quán)利要求1-3對(duì)應(yīng)的唯一具體制備方法，該方法中未檢測(cè)其產(chǎn)品含水量，即無(wú)法確信實(shí)施該方法能夠制備得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。沃尼爾公司設(shè)定優(yōu)選方案必定對(duì)應(yīng)于其實(shí)施例1方法A，并推導(dǎo)得出含有3摩爾水的技術(shù)方案已被公開(kāi)，一審法院認(rèn)為：（1）該設(shè)定與推論缺乏事實(shí)依據(jù)和法律依據(jù)，不能令人信服。（2）該設(shè)定與推論違背邏輯常理，根據(jù)說(shuō)明書(shū)的記述情況，以實(shí)施例1方法A獲得的I型結(jié)晶阿托伐他汀沒(méi)有明確是否含水，以及含幾摩爾水等問(wèn)題，在此該問(wèn)題尚處于不確定狀態(tài)，也即可能含水，可能含3摩爾水，但不排除可能不含水的情況，由此不能唯一導(dǎo)出用實(shí)施例1方法A獲得的就是優(yōu)選含有3摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀的結(jié)論。（3）上述主張的提出者系沃尼爾公司，且對(duì)沃尼爾公司有利，理當(dāng)由沃尼爾公司承擔(dān)舉證證明責(zé)任。沃尼爾公司提出應(yīng)由復(fù)審委舉證證明不含3摩爾水的事實(shí)，違背證明規(guī)則，本院不予支持。其二、從說(shuō)明書(shū)第15頁(yè)倒數(shù)第二段公開(kāi)的一般性方法看，說(shuō)明書(shū)實(shí)施例1的方法A和實(shí)施例3都包括了其一般性方法的a、b兩個(gè)步驟，但一個(gè)得到I型結(jié)晶的阿托伐他汀、一個(gè)得到IV型結(jié)晶阿托伐他汀。即僅限定了a、b步驟的方法并不一定唯一得到Ⅰ型結(jié)晶的阿托伐他汀，更不用說(shuō)得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。根據(jù)說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的實(shí)施例1的方法A和實(shí)施例3，實(shí)施例1方法A在使用I型結(jié)晶的阿托伐他汀晶種結(jié)晶后，用水300升和甲醇150升處理為后續(xù)步驟之一，得到Ⅰ型結(jié)晶的阿托伐他??；實(shí)施例3使用Ⅰ型結(jié)晶的阿托伐他汀晶種結(jié)晶后，用甲醇200升漿化為后續(xù)步驟之一，得到IV型結(jié)晶的阿托伐他汀。由此可見(jiàn)，在采用I型晶種結(jié)晶后，實(shí)施例3并無(wú)比實(shí)施例1方法A多一“用甲醇進(jìn)行處理”的步驟。因此沃尼爾公司主張的“實(shí)施例3中的IV型結(jié)晶阿托伐他汀是先用與實(shí)施例1方法A相同的方法得到Ⅰ型結(jié)晶，隨后通過(guò)將這一Ⅰ型結(jié)晶于甲醇中進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)變，獲得了IV型結(jié)晶”缺乏事實(shí)依據(jù)。

綜上所述，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)既未對(duì)得到的化合物的含水量進(jìn)行確認(rèn)，也未對(duì)含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，因此說(shuō)明書(shū)對(duì)權(quán)利要求1-3中保護(hù)的結(jié)晶產(chǎn)品的公開(kāi)，未充分達(dá)到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的程度，不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定。在此基礎(chǔ)上，保護(hù)包含權(quán)利要求1-3所含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權(quán)利要求4-9、保護(hù)權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權(quán)利要求10-24也不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定。復(fù)審委作出的第13582號(hào)決定認(rèn)定事實(shí)基本清楚，適用法律正確，審查程序合法，應(yīng)予維持。

（三）1489號(hào)案無(wú)效決定行政訴訟二審案件對(duì)公開(kāi)不充分的審查

二審法院認(rèn)為：根據(jù)前述專(zhuān)利法和《審查指南》的相關(guān)規(guī)定，判斷一項(xiàng)發(fā)明是否滿(mǎn)足關(guān)于公開(kāi)充分的要求，應(yīng)包括確定該發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題。本案中，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)載明：本發(fā)明涉及新型的結(jié)晶形式阿托伐他汀；在公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利中公開(kāi)了無(wú)定形阿托伐他汀不適合大規(guī)模生產(chǎn)中的過(guò)濾和干燥；本發(fā)明提供稱(chēng)為Ⅰ型新型結(jié)晶形式的阿托伐他汀，Ⅰ型阿托伐他汀由比以前的無(wú)定型的產(chǎn)品更小的顆粒和更均勻的粒度分布的阿托伐他汀組成，它具有更有利于過(guò)濾和干燥的特性。Ⅰ型阿托伐他汀比無(wú)定型產(chǎn)品更純和更穩(wěn)定。因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是要獲得阿托伐他汀的結(jié)晶形式，具體是I型結(jié)晶阿托伐他汀，用以克服“無(wú)定形阿托伐他汀不適合大規(guī)模生產(chǎn)中的過(guò)濾和干燥”的技術(shù)問(wèn)題。

復(fù)審委在無(wú)效決定中認(rèn)為“水含量是其產(chǎn)品組成中必不可少的一部分”并以說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有提供任何定性或定量的數(shù)據(jù)證明得到的I型結(jié)晶確實(shí)包含1-8摩爾（優(yōu)選3 摩爾）水為由，得出專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)沒(méi)有滿(mǎn)足充分公開(kāi)要求的結(jié)論。但是，由于復(fù)審委并沒(méi)有確定本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題，也沒(méi)有明確哪些參數(shù)是“與要解決的技術(shù)問(wèn)題相關(guān)的化學(xué)物理性能參數(shù)”。因此，復(fù)審委在未對(duì)本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題進(jìn)行整體考慮的情況下，作出本專(zhuān)利公開(kāi)不充分、本專(zhuān)利權(quán)利要求3不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款規(guī)定的相關(guān)認(rèn)定顯屬不當(dāng)。沃尼爾公司的相關(guān)上訴理由成立，本院予以支持。

據(jù)此，二審法院撤銷(xiāo)2710號(hào)一審判決，撤銷(xiāo)了第13582號(hào)無(wú)效決定。

（四）行提字第8號(hào)無(wú)效決定行政訴訟再審案件所涉及的兩個(gè)爭(zhēng)議焦點(diǎn)

1.關(guān)于確定發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題與專(zhuān)利法第二十六條第三款的判斷之間的關(guān)系

本專(zhuān)利優(yōu)先權(quán)日為1995年7月17日，因此，本案應(yīng)適用1992年修正的專(zhuān)利法，該法第二十六條第三款規(guī)定：“說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)對(duì)發(fā)明或者實(shí)用新型作出清楚、完整的說(shuō)明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)?！备鶕?jù)該條規(guī)定，“作出清楚、完整的說(shuō)明”和“能夠?qū)崿F(xiàn)”的對(duì)象是發(fā)明或?qū)嵱眯滦停?strong>因此應(yīng)該首先明確發(fā)明或?qū)嵱眯滦褪鞘裁?，然后看說(shuō)明書(shū)是否對(duì)該發(fā)明或?qū)嵱眯滦妥鞒隽饲宄⑼暾恼f(shuō)明，所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容是否能夠?qū)崿F(xiàn)該發(fā)明或?qū)嵱眯滦汀?br/>
根據(jù)本專(zhuān)利授權(quán)公告的權(quán)利要求書(shū)的內(nèi)容，本專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的主題是“含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物”。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，對(duì)于以某種形式的水合物作為發(fā)明主題的化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明而言，其中的水含量應(yīng)當(dāng)是該產(chǎn)品發(fā)明的組成部分和結(jié)構(gòu)特征。具體而言，本專(zhuān)利權(quán)利要求1到3對(duì)本發(fā)明從兩方面進(jìn)行了限定：一是組成，即含1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物；二是從微觀(guān)結(jié)構(gòu)而言，該水合物具有權(quán)利要求所定義的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)。本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)應(yīng)對(duì)上述權(quán)利要求所限定的發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行清楚、完整的說(shuō)明，以本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內(nèi)容能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)。

而“能夠?qū)崿F(xiàn)”，參照審查指南的規(guī)定，是指本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內(nèi)容，能夠?qū)崿F(xiàn)發(fā)明的技術(shù)方案，解決其技術(shù)問(wèn)題，并且產(chǎn)生預(yù)期的技術(shù)效果。也就是說(shuō)，必須是能夠?qū)崿F(xiàn)技術(shù)方案，解決技術(shù)問(wèn)題，產(chǎn)生預(yù)期效果三者同時(shí)滿(mǎn)足，才符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定?？梢?jiàn)，在判斷是否符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定時(shí)，需要考慮發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題，如果說(shuō)明書(shū)給出了技術(shù)手段，但本領(lǐng)域技術(shù)人員采用該手段不能解決發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題，同樣不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定。

但需要考慮發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題不意味著首先且必須考慮發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題，如果一個(gè)發(fā)明的技術(shù)方案本身都無(wú)法實(shí)現(xiàn)，顯然已經(jīng)不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定，這時(shí)候再考慮發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題已經(jīng)沒(méi)有實(shí)際意義。因此，技術(shù)方案的再現(xiàn)和是否解決了技術(shù)問(wèn)題、產(chǎn)生了技術(shù)效果的評(píng)價(jià)之間，存在著先后順序上的邏輯關(guān)系，應(yīng)首先確認(rèn)本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內(nèi)容是否能夠?qū)崿F(xiàn)該技術(shù)方案，然后再確認(rèn)是否解決了技術(shù)問(wèn)題、產(chǎn)生了技術(shù)效果，在不對(duì)技術(shù)方案本身是否可以實(shí)現(xiàn)作出確認(rèn)的前提下，其與現(xiàn)有技術(shù)相比是否能夠解決相應(yīng)的技術(shù)問(wèn)題，并實(shí)現(xiàn)有益的技術(shù)效果均無(wú)從談起。

本案中，二審法院實(shí)際并沒(méi)有考慮本專(zhuān)利權(quán)利要求限定的技術(shù)方案的可實(shí)現(xiàn)性，而是首先考慮發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題，進(jìn)而考慮與要解決的技術(shù)問(wèn)題相關(guān)的化學(xué)物理性能參數(shù)，該審理思路不當(dāng)，本院予以糾正。

2.關(guān)于本專(zhuān)利是否符合專(zhuān)利法第二十六條第三款規(guī)定的問(wèn)題

再審法院認(rèn)為：本發(fā)明涉及Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀及其水合物，為典型的化學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)品發(fā)明，而化學(xué)領(lǐng)域發(fā)明專(zhuān)利相比于其他領(lǐng)域有一些特殊性，化學(xué)領(lǐng)域?qū)儆趯?shí)驗(yàn)性科學(xué)領(lǐng)域，影響發(fā)明結(jié)果的因素是多方面、相互交叉且錯(cuò)綜復(fù)雜的。比如在多數(shù)情況下，化學(xué)領(lǐng)域發(fā)明能否實(shí)施往往難以預(yù)測(cè)，需要加以驗(yàn)證才能夠確認(rèn)，還有的化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明需要借助一些定性或者定量的數(shù)據(jù)和譜圖才能夠清楚地確認(rèn)。由于化學(xué)領(lǐng)域發(fā)明專(zhuān)利的這些特性，化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明的專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中應(yīng)當(dāng)記載化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)、制備和用途。具體而言，當(dāng)發(fā)明是一種化合物時(shí)，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)當(dāng)說(shuō)明該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及與發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題相關(guān)的化學(xué)、物理性能參數(shù)，使本領(lǐng)域技術(shù)人員能確認(rèn)該化合物。同時(shí)，說(shuō)明書(shū)中還應(yīng)當(dāng)至少公開(kāi)一種制備方法，使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤?。本?zhuān)利權(quán)利要求是通過(guò)描述產(chǎn)品的組成，即含1-8摩爾(優(yōu)選3摩爾)水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，以及產(chǎn)品的微觀(guān)結(jié)構(gòu)，即該水合物具有權(quán)利要求所定義的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)，這兩方面內(nèi)容對(duì)請(qǐng)求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物進(jìn)行了限定。各方當(dāng)事人爭(zhēng)議在于：一是含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD是否相同。二是根據(jù)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內(nèi)容是否能夠確認(rèn)并制備得到所述含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。逐一具體分析如下：

（1）關(guān)于含有不同摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其XPRD是否相同的問(wèn)題

沃尼爾公司主張本專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中水的性質(zhì)為通道水，在特定的1-8摩爾范圍內(nèi)變化，不會(huì)對(duì)XPRD產(chǎn)生影響。對(duì)此，再審法院認(rèn)為，現(xiàn)有證據(jù)表明本領(lǐng)域?qū)τ谀撤N物質(zhì)的水合物中的水到底會(huì)不會(huì)占位，水的存在或含水量的多寡是否會(huì)影響到其XPRD并不存在統(tǒng)一的教導(dǎo)，沃尼爾公司應(yīng)對(duì)其上述主張?zhí)峁┳C據(jù)予以證明。本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中僅是聲稱(chēng)本專(zhuān)利中無(wú)水形式和水合形式是等價(jià)的，但Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質(zhì)，還是屬于“水會(huì)占位，會(huì)影響晶體的XPRD”的物質(zhì)，沃尼爾并沒(méi)有證據(jù)證明。

退一步而言，即使如沃尼爾公司主張的通道水在水合物中不占位，不影響晶體的XPRD，沃尼爾公司也沒(méi)有證據(jù)證明本專(zhuān)利權(quán)利要求所限定的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水屬于通道水。在此前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員并不能從本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中確認(rèn)含有不同摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。關(guān)于這一問(wèn)題的性質(zhì)是否屬于專(zhuān)利法第二十六條第三款的問(wèn)題，再審法院認(rèn)為，專(zhuān)利法第二十六條第三款是對(duì)說(shuō)明書(shū)提出的要求，說(shuō)明書(shū)要對(duì)發(fā)明作出清楚、完整的說(shuō)明，使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明限定了含有1到8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中對(duì)此應(yīng)該充分公開(kāi)，使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確認(rèn)。故這一問(wèn)題屬于專(zhuān)利法第二十六條第三款的適用范圍。

（2）關(guān)于化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)

本專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的是Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)已經(jīng)公開(kāi)了該水合物的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)，各方當(dāng)事人的主要爭(zhēng)議在于該水合物中水含量的確認(rèn)應(yīng)該如何理解。

對(duì)此，再審法院認(rèn)為，首先，化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)是指本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能夠根據(jù)說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的內(nèi)容清楚地確認(rèn)權(quán)利要求所保護(hù)的化學(xué)產(chǎn)品。本專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水含量是該產(chǎn)品發(fā)明的組成部分和結(jié)構(gòu)特征，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)該有定性或者定量的數(shù)據(jù)使本領(lǐng)域技術(shù)人員相信本專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中確實(shí)含有1到8摩爾水，優(yōu)選3摩爾水。也就是說(shuō)含水量的確認(rèn)作為證明本專(zhuān)利產(chǎn)品實(shí)際存在狀態(tài)的證據(jù)，屬于本專(zhuān)利產(chǎn)品確認(rèn)中必不可少的重要內(nèi)容。沃尼爾公司認(rèn)可本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中未測(cè)定得到的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀含有多少水，也認(rèn)可通過(guò)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的圖譜本身不能確定對(duì)應(yīng)的化合物中水的含量，在說(shuō)明書(shū)僅有聲稱(chēng)性結(jié)論的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法確認(rèn)本專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物確實(shí)含有1到8摩爾水，優(yōu)選3摩爾水。其次，根據(jù)上述嘉林公司提交的證據(jù)4和6中對(duì)結(jié)晶水和水合物的定義，本專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中所含水的性質(zhì)應(yīng)為結(jié)晶水，不是吸附水。但結(jié)晶水中還包括了通道水和進(jìn)入晶格的占位水等，這些不同存在形式的水與晶體結(jié)合的緊密程度是不同的，直接決定著這些水分子在晶體中存在的穩(wěn)定性。根據(jù)再審法院查明的本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的相關(guān)記載，滿(mǎn)足嚴(yán)格藥物要求和規(guī)格、具有更好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性同樣屬于本發(fā)明必須要解決的技術(shù)問(wèn)題，而水合物中含水量和水的存在形式直接影響到上述技術(shù)問(wèn)題的解決。目前沒(méi)有證據(jù)證明本專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中水的具體存在形式，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容無(wú)法確認(rèn)本專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物是否可以解決上述技術(shù)問(wèn)題。

綜上，水含量的確認(rèn)對(duì)于確認(rèn)本專(zhuān)利產(chǎn)品而言是必不可少的，與本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題也密切相關(guān)，由于本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)并未對(duì)此進(jìn)行清楚和完整的說(shuō)明，故不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定。

（3）關(guān)于化學(xué)產(chǎn)品的制備

由于本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有對(duì)本專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水進(jìn)行清楚、完整的說(shuō)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)論是根據(jù)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中的一般性記載，還是根據(jù)其中具體的實(shí)施例，均無(wú)法確信可以受控地制備得到本專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的含1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。從化學(xué)產(chǎn)品制備的角度，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)亦不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定。

沃尼爾公司在二審中提交天津大學(xué)實(shí)驗(yàn)報(bào)告和在再審中提交證據(jù)7、8均用于證明本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內(nèi)容能夠制備得到本專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的產(chǎn)品。但如上所述，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)沒(méi)有對(duì)Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水進(jìn)行清楚、完整的說(shuō)明，說(shuō)明書(shū)從根本上已經(jīng)不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定，即使沃尼爾公司提交的上述實(shí)驗(yàn)性證據(jù)中最終得到的產(chǎn)品經(jīng)測(cè)量確實(shí)為Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀三水合物，也不能改變本專(zhuān)利不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定的客觀(guān)事實(shí)。換言之，對(duì)于化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明，說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有記載化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)的，不屬于已達(dá)到清楚、完整說(shuō)明的要求，不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定。上述實(shí)驗(yàn)性證據(jù)只能證明化學(xué)產(chǎn)品能否制備得到，不能用于證明化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)，沃尼爾公司在二審中提交的天津大學(xué)實(shí)驗(yàn)報(bào)告和在再審中提交的證據(jù)7、8，在這個(gè)意義上也應(yīng)該不予以采納。

據(jù)此，再審法院撤銷(xiāo)1489號(hào)二審判決，維持2710號(hào)一審判決，即維持第13582號(hào)無(wú)效決定。

三、本案啟示

通過(guò)系統(tǒng)性梳理第13582號(hào)無(wú)效決定及相關(guān)的行政訴訟案件，筆者認(rèn)為，為了避免化學(xué)產(chǎn)品類(lèi)專(zhuān)利出現(xiàn)說(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分的問(wèn)題，在撰寫(xiě)時(shí)應(yīng)注意如下事項(xiàng)：

（一）說(shuō)明書(shū)中充分記載化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)

專(zhuān)利審查指南第二部分第十章第3.1節(jié)第（1）部分對(duì)化學(xué)產(chǎn)品的確認(rèn)進(jìn)行了相關(guān)規(guī)定，具體如下：

“對(duì)于化合物發(fā)明，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)當(dāng)說(shuō)明該化合物的化學(xué)名稱(chēng)及結(jié)構(gòu)式（包括各種官能基團(tuán)、分子立體構(gòu)型等）或者分子式，對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的說(shuō)明應(yīng)當(dāng)明確到使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能確認(rèn)該化合物的程度；并應(yīng)當(dāng)記載與發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題相關(guān)的化學(xué)、物理性能參數(shù)（例如各種定性或者定量數(shù)據(jù)和譜圖等），使要求保護(hù)的化合物能被清楚地確認(rèn)”。

在本案立普妥水合物晶型專(zhuān)利中，其請(qǐng)求保護(hù)的是1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，但是說(shuō)明書(shū)僅僅記載了I型晶體的XPRD和13CNMR表征數(shù)據(jù)，并未記載含1-8摩爾水的立普妥晶體的表征數(shù)據(jù)，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法確定前述Ⅰ型晶體中確實(shí)含有1到8摩爾水，因此其不符合專(zhuān)利法二十六條第三款規(guī)定的“說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)對(duì)發(fā)明作出清楚、完整的說(shuō)明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)”。

（二）說(shuō)明書(shū)中充分記載化學(xué)產(chǎn)品的制備

專(zhuān)利審查指南第二部分第十章第3.1節(jié)第（2）部分對(duì)化學(xué)產(chǎn)品的制備進(jìn)行了相關(guān)規(guī)定，具體如下：

“對(duì)于化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)當(dāng)記載至少一種制備方法，說(shuō)明實(shí)施所述方法所用的原料物質(zhì)、工藝步驟和條件、專(zhuān)用設(shè)備等，使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤?duì)于化合物發(fā)明，通常需要有制備實(shí)施例”。

在本案立普妥水合物晶型專(zhuān)利中，從說(shuō)明書(shū)的具體實(shí)施例來(lái)看，其并未檢測(cè)其產(chǎn)品含水量，即本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)說(shuō)明書(shū)無(wú)法確信實(shí)施該方法能夠制備得到含1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，因此其不符合專(zhuān)利法二十六條第三款規(guī)定的“說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)對(duì)發(fā)明作出清楚、完整的說(shuō)明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)”。

四、小結(jié)

本文涉及的立普妥水合物晶型的無(wú)效案件從2007年6月12日嘉林藥業(yè)提起無(wú)效宣告，到2009年6月17日復(fù)審委作出宣告全部無(wú)效的無(wú)效決定，又在2010年5月14日由北京市第一中級(jí)人民法院作出一審判決，維持無(wú)效決定，再到2012年5月15日北京市高級(jí)人民法院撤銷(xiāo)一審判決和無(wú)效決定，最后再在2015年4月16日最高人民法院撤銷(xiāo)二審判決，維持一審判決，歷經(jīng)1個(gè)行政程序、3個(gè)司法程序，歷時(shí)近8年，終于最終落定。

本案作為水合物晶體類(lèi)專(zhuān)利，因未在說(shuō)明書(shū)中充分記載請(qǐng)求保護(hù)的1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)水合物晶體的含水量的測(cè)定結(jié)果，亦未充分記載1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)水合物晶體的制備方法，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法實(shí)施，從而不符合專(zhuān)利法第26條第3款的規(guī)定，本專(zhuān)利也因此被宣告無(wú)效。

結(jié)合本案的無(wú)效案件以及相關(guān)的行政訴訟一審、二審及再審，給我們撰寫(xiě)水合物晶體專(zhuān)利時(shí)的啟示為：首先，在研發(fā)階段，針對(duì)含水化合物所含的水應(yīng)當(dāng)明確其到底是結(jié)晶水，還是吸附水；對(duì)于結(jié)晶水，應(yīng)進(jìn)一步明確其到底是通道水還是進(jìn)入晶格的占位水；對(duì)于占位水，應(yīng)進(jìn)一步明確其含水?dāng)?shù)量對(duì)晶體結(jié)構(gòu)表征的影響。其次，針對(duì)影響晶體結(jié)構(gòu)的水合物的含水?dāng)?shù)量進(jìn)行明確，并進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)表征。再次，針對(duì)影響晶體結(jié)構(gòu)的水合物的制備方法進(jìn)行詳細(xì)記載。

參考資料
[1]前衍，立普妥：一代神藥的興起與隕落[EB/OL](2019.08.29)[2024.04.28]https://biochemsafebuy.com/m/article/101292
[2]第13582號(hào)無(wú)效決定
[3](2009)一中知行初字第2710號(hào)一審判決
[4](2010)高行終字第1489號(hào)二審判決
[5](2014)行提字第8號(hào)再審判決

鄭佳作者專(zhuān)欄

1、鄭佳 張巍?。和庥^(guān)專(zhuān)利侵權(quán)比對(duì)時(shí)是否需考慮使用狀態(tài)參考圖或使用狀態(tài)圖以及對(duì)專(zhuān)利申請(qǐng)的啟示

2、中國(guó)藥品專(zhuān)利鏈接訴訟第一案所涉專(zhuān)利無(wú)效對(duì)專(zhuān)利申請(qǐng)的啟示

3、涉及參數(shù)表征類(lèi)專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示--托吡司特晶型專(zhuān)利無(wú)效案解析

4、從中國(guó)藥品專(zhuān)利鏈接訴訟第一案看專(zhuān)利無(wú)效宣告程序中對(duì)權(quán)利要求的修改

5、已知化合物的鹽型專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示-普拉格雷鹽型專(zhuān)利無(wú)效行政糾紛案

6、從歷經(jīng)12次無(wú)效請(qǐng)求仍得以維持有效的西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利無(wú)效案看已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示

張巍巍作者專(zhuān)欄

1、鄭佳 張巍?。和庥^(guān)專(zhuān)利侵權(quán)比對(duì)時(shí)是否需考慮使用狀態(tài)參考圖或使用狀態(tài)圖以及對(duì)專(zhuān)利申請(qǐng)的啟示

2、中國(guó)藥品專(zhuān)利鏈接訴訟第一案所涉專(zhuān)利無(wú)效對(duì)專(zhuān)利申請(qǐng)的啟示

3、從中國(guó)藥品專(zhuān)利鏈接訴訟第一案看專(zhuān)利無(wú)效宣告程序中對(duì)權(quán)利要求的修改

4、從歷經(jīng)12次無(wú)效請(qǐng)求仍得以維持有效的西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利無(wú)效案看已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示

（原標(biāo)題：從昔日藥王立普妥水合物晶型專(zhuān)利無(wú)效案看化學(xué)產(chǎn)品類(lèi)發(fā)明專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)充分公開(kāi)及撰寫(xiě)啟示）

來(lái)源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所
張巍巍 廣東君龍（坪山）律師事務(wù)所

編輯：IPRdaily辛夷          校對(duì)：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：從昔日藥王立普妥水合物晶型專(zhuān)利無(wú)效案看化學(xué)產(chǎn)品類(lèi)發(fā)明專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)充分公開(kāi)及撰寫(xiě)啟示（點(diǎn)擊標(biāo)題查看原文）

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