中國(guó)仿制藥企業(yè)的專利風(fēng)險(xiǎn)，如何控制？

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根據(jù)藥品（或藥物）的創(chuàng)新高度，可以將藥品分為兩個(gè)層級(jí)：創(chuàng)新藥（Innovative drug）和仿制藥（Generic drug）。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的數(shù)據(jù)顯示，僅有三成藥物的市場(chǎng)利潤(rùn)能夠補(bǔ)償其研發(fā)成本，以化學(xué)藥物為例，僅有約1/5000甚至更低概率的化合物最終會(huì)成為藥物。

一個(gè)藥物從發(fā)現(xiàn)到退市，需要經(jīng)歷化合物篩選、原料藥篩選、制劑篩選、申報(bào)臨床、I期臨床、II期臨床、III期臨床、申報(bào)生產(chǎn)、上市-IV期臨床等階段。一般統(tǒng)計(jì)認(rèn)為，藥物成功上市耗時(shí)10~12年，資金投入13億美元。

但是，資金投入是無法準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)的，例如阿斯利康在1997年到2011年研發(fā)花費(fèi)大概在580億美元，期間獲批5個(gè)新藥，平均每個(gè)新藥花費(fèi)高達(dá)118億美元。并且，在整個(gè)藥物的生命周期里，其臨床和市場(chǎng)上的成功受制于安全性、有效性、成藥性、競(jìng)爭(zhēng)性等來自藥品注冊(cè)、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)、政府政策層面的因素。

自2010年來，“專利懸崖”、“重磅藥物”等標(biāo)題頻頻出現(xiàn)在醫(yī)藥行業(yè)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)領(lǐng)域各大論壇。所謂“專利懸崖”是指企業(yè)的收入在一項(xiàng)利潤(rùn)豐厚的專利失效后大幅度下降。對(duì)于原研藥生產(chǎn)商而言，當(dāng)占銷售收入比重較大的專利藥品在專利保護(hù)期屆滿時(shí)，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手出售仿制藥品將導(dǎo)致其市場(chǎng)份額和利益下降。這一“懸崖式跳水”現(xiàn)象，在專利保護(hù)機(jī)制成熟、仿制藥生產(chǎn)商高度繁榮、仿制藥的仿制審批上市監(jiān)管機(jī)制完善的歐美國(guó)家更為顯著。因此，專利懸崖常被稱為原研藥生產(chǎn)商的“噩夢(mèng)”，仿制藥生產(chǎn)商的“春天”。

中國(guó)的仿制藥生產(chǎn)商主要是模仿原研藥品，而不是嚴(yán)格意義上的仿制，即達(dá)到與原研藥品標(biāo)準(zhǔn)一致性。

面對(duì)“重磅藥物”、“專利懸崖”的誘惑，中國(guó)的仿制藥生產(chǎn)商更應(yīng)該多幾分審慎而不是狂喜，需要前瞻性的綜合評(píng)估市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)程度、技術(shù)開發(fā)難度、法律法規(guī)政策變動(dòng)、專利風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。身處其中的知識(shí)產(chǎn)權(quán)人員要充分體現(xiàn)專業(yè)價(jià)值，以降低專利風(fēng)險(xiǎn)、推進(jìn)項(xiàng)目進(jìn)展為己任，并以專利風(fēng)險(xiǎn)控制為專利工作的重點(diǎn)。

通常，化學(xué)小分子藥物的專利保護(hù)的主題包括：

①藥品相關(guān)，如基本化合物、代表化合物、衍生體（衍生物、藥用鹽、對(duì)映體、前體藥物、多晶型）、藥用制劑；

②臨床相關(guān)，如治療新適應(yīng)癥的藥物、聯(lián)合用藥（藥物組合物）；

③工藝相關(guān)，如制備方法、合成中間體；

④質(zhì)量相關(guān)，如有關(guān)物質(zhì)、檢測(cè)方法。藥品化合物專利過期后，后續(xù)還有諸如多晶型等一系列衍生專利延展藥品相關(guān)技術(shù)的專利保護(hù)期，其中化合物專利及臨床相關(guān)（適應(yīng)癥）專利的保護(hù)力度最強(qiáng)。

以輝瑞公司的Viagra為例，其活性成分為枸櫞酸西地那非，為1998年于美國(guó)上市的全球首個(gè)口服治療ED的藥品。其于1989年開發(fā)用于治療心腦血管疾病，但意外發(fā)現(xiàn)對(duì)ED治療有效。由于中國(guó)于1993年前對(duì)藥物化合物不給予專利保護(hù)，因此輝瑞公司只能在中國(guó)申請(qǐng)了制備方法專利。1993年6月9日，輝瑞公司在英國(guó)申請(qǐng)了枸櫞酸西地那非用于治療ED的新用途專利，1994年5月13日，輝瑞公司在數(shù)十個(gè)國(guó)家申請(qǐng)了相同內(nèi)容的專利，包括中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?4192386.X。1995年起輝瑞公司開展大規(guī)模臨床，1996年向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申報(bào)生產(chǎn)，1998年美國(guó)獲批上市。

在該藥物上市之前，國(guó)內(nèi)十幾家單位興趣濃厚，且認(rèn)為其1994年的新用途專利獲得中國(guó)專利授權(quán)的可能性不大，開始著手仿制并向中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（CFDA）申報(bào)。2000年11月8日，枸櫞酸西地那非新用途專利被英國(guó)高院駁回，國(guó)內(nèi)數(shù)十家仿制藥企業(yè)要求CFDA盡快批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)枸櫞酸西地那非臨床，同時(shí)要求中國(guó)專利局（SIPO）不要授權(quán)其新用途專利（申請(qǐng)?zhí)?4192386.X）并積極活動(dòng)專利異議無效程序。2001年09月19日，第94192386.X號(hào)專利獲得授權(quán)，意味著國(guó)內(nèi)數(shù)十家仿制藥企業(yè)的藥品一旦上市即將面臨著侵權(quán)、前期研發(fā)投入歸零的問題。

2001年09月19日、2001年10月20日，個(gè)人潘華平及廣州白云山等12家企業(yè)相繼對(duì)該專利提起無效宣告請(qǐng)求。2004年06月28日，第94192386.X號(hào)專利全部宣告無效。2004年9月28日，輝瑞公司不服無效宣告請(qǐng)求決定并向北京市第一中級(jí)人民法院上訴，一審判決撤銷上述無效宣告請(qǐng)求決定。2006年6月19日，廣州白云等12家仿制藥企業(yè)不服一審決定并向北京市高級(jí)人民法院上訴。2007年9月7日，北京市高級(jí)人民法院作出終審判決，駁回上訴、維持原判。這宣告為期長(zhǎng)達(dá)7年的Viagra專利無效戰(zhàn)爭(zhēng)塵埃落定，輝瑞公司保住了其中國(guó)獨(dú)家銷售的壟斷地位，中國(guó)仿制藥企業(yè)只能作壁上觀。

2014年5月12日，第94192386.X號(hào)專利保護(hù)期屆滿。2014年9月18日，廣藥集團(tuán)宣布旗下國(guó)產(chǎn)“Viagra”—白云山“金戈”正式拿到了“準(zhǔn)生證”，同時(shí)國(guó)內(nèi)近二十家藥企已先后申請(qǐng)了“Viagra”的生產(chǎn)批件。從2000年前的研發(fā)投入、2001-2007年的無效戰(zhàn)爭(zhēng)到2014年9月的上市，中國(guó)仿制藥企業(yè)經(jīng)歷了長(zhǎng)達(dá)十幾年的陣痛后，Viagra在中國(guó)獲得上市，然而ED藥物的市場(chǎng)格局今非昔比，并且如何抗衡輝瑞公司十幾年就該藥品積累的技術(shù)和銷售優(yōu)勢(shì)仍然是個(gè)未知數(shù)。

假定12家中國(guó)仿制藥企業(yè)手持比《專利法》第26條第3款“公開不充分”更具有殺傷力的證據(jù)、案件不發(fā)生在中國(guó)加入WTO后美國(guó)政府不介入的背景下，或許Viagra案將是另一種結(jié)局。進(jìn)一步結(jié)合Viagra案例可知，仿制藥的專利風(fēng)險(xiǎn)來源不容忽略“冰山效應(yīng)”，即要考慮已經(jīng)取得授權(quán)的專利，還要考慮公開或未公開的可能獲得授權(quán)的專利申請(qǐng)，亦不容忽視國(guó)際和國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)環(huán)境的影響。

仿制藥制藥企業(yè)的專利風(fēng)險(xiǎn)分析主要考慮五個(gè)維度：

①?gòu)膶＠姆蓪用?，如?quán)利范圍、法律狀態(tài)、專利穩(wěn)定性；

②專利的技術(shù)層面，如化合物專利、衍生專利（除了化合物以外的專利）；

③專利的經(jīng)濟(jì)層面，如生命期；

④技術(shù)的難度層面，如研發(fā)水平、研發(fā)周期；

⑤條約法律法規(guī)政策層面，如專利保護(hù)客體的變化、注冊(cè)申報(bào)有關(guān)專利鏈接的規(guī)定、國(guó)家專利強(qiáng)制實(shí)施許可、國(guó)際知識(shí)產(chǎn)權(quán)條約。

在仿制藥企業(yè)中，專利風(fēng)險(xiǎn)控制以降低甚至消除專利風(fēng)險(xiǎn)為終極目標(biāo)，通常需要執(zhí)行如下措施：

（一）動(dòng)態(tài)收集與專利相關(guān)的國(guó)際條約、國(guó)家法律法規(guī)政策文件，為企業(yè)運(yùn)營(yíng)提供法律依據(jù)；

（二）控制技術(shù)研發(fā)環(huán)節(jié)和市場(chǎng)營(yíng)銷環(huán)節(jié)的專利侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)；

（三）建立國(guó)內(nèi)外專利跟蹤檢索預(yù)警分析機(jī)制，重點(diǎn)關(guān)注周期跟蹤所仿制藥品的專利申請(qǐng)、審查、無效、侵權(quán)相關(guān)動(dòng)態(tài)，以規(guī)避重復(fù)研發(fā)、規(guī)避侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)、形成自有專利；

（四）輔助立項(xiàng)小組根據(jù)企業(yè)研發(fā)周期對(duì)原研藥品項(xiàng)目專利風(fēng)險(xiǎn)定級(jí)；

（五）輔助立項(xiàng)小組根據(jù)專利生命期、注冊(cè)審批情況評(píng)估市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力；

（六）挖掘和布局在自有的衍生專利；

（七）為研發(fā)提供技術(shù)支撐，推動(dòng)項(xiàng)目進(jìn)展。

在日常工作中，重點(diǎn)應(yīng)放在落實(shí)措施（二）控制技術(shù)研發(fā)環(huán)節(jié)和市場(chǎng)營(yíng)銷環(huán)節(jié)的侵權(quán)專利風(fēng)險(xiǎn)，其進(jìn)一步包括以下工作：①基于現(xiàn)有專利及其法律狀態(tài)，前瞻性地、準(zhǔn)確地判定現(xiàn)有的和潛在的專利的權(quán)利穩(wěn)定性；②結(jié)合研發(fā)周期和專利生命期，給研發(fā)節(jié)點(diǎn)提供依據(jù)；③擬定侵犯專利權(quán)抗辯事由并收集和準(zhǔn)備所需證據(jù)，以應(yīng)對(duì)產(chǎn)生或可能發(fā)生的專利侵權(quán)訴訟，如采用《專利法》第62條所規(guī)定的現(xiàn)有技術(shù)抗辯、《專利法》第69條所規(guī)定的醫(yī)藥審批（又稱作Bolar例外）抗辯、專利權(quán)效力抗辯、禁止反悔抗辯，當(dāng)仿制藥企業(yè)在原研化合物專利基礎(chǔ)上形成了自有的衍生專利時(shí)還可以主張自有專利或自主開發(fā)抗辯。

鑒于藥品開發(fā)研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大、技術(shù)難度高，其成功受制于安全性、有效性、藥品注冊(cè)審批政策以及市場(chǎng)環(huán)境，因此，仿制藥企業(yè)的專利風(fēng)險(xiǎn)控制不應(yīng)局限于專利法層面，還應(yīng)綜合考慮研發(fā)技術(shù)水平、法律法規(guī)、市場(chǎng)環(huán)境，才能讓仿制藥企業(yè)在殘酷的競(jìng)爭(zhēng)中得以生存。

來源：中國(guó)企業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)研究院/龍騰三期

作者：胡雪嬌

編輯：IPRdaily趙珍

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